霍去病没有等到公孙敖军，便独自率领所部骑兵继续依原定作战计划，急速前进 。采用大纵深外线迂回作战，先由今宁夏灵武渡过黄河，向北越过贺兰山，涉过浩瀚的腾格里沙漠和巴丹吉林沙漠，绕道居延海（今内蒙古西北），转而由北向南，沿弱水而进，经小月氏（未西徙的月氏人，今甘肃酒泉一带），再由西北转向东南，深入匈奴境内2000余里，在祁连山与合黎山之间的弱水上游地区，从浑邪王、休屠王军侧背发起猛攻 。
匈奴军仓促应战 。经过激烈的战斗，汉军取得了决定性的胜利，歼敌3万余人，迫降单桓王、酋涂王及相国、都尉等2500人，俘虏5王及5王母、单于阏氏、王子59人，相国、将军、当户、都尉63人 。汉军仅伤亡3千余人 。浑邪王、休屠王率残军逃走 。
汉武帝对霍去病大加赞赏，益封其食邑五千户，其手下部将也多因功封侯 。但是，西汉进攻匈奴左贤王部的军队却出师不利 。该路军以李广为先锋，李广率4千余骑先头部队先行出发，张骞所率主力却未按照预定时间出击，致使李广军北进数百里后，被左贤王军4万骑团团围住 。面对优势敌兵，李广沉着应战，先令其子李敢率数十骑贯穿敌阵，以示匈奴军易破，稳定住军心，然后将4千骑布成圆阵，外向应战，用弓矢与匈奴军对射 。激战2日，汉军死伤过半，匈奴死伤与汉军相当 。最后张骞终于率主力赶到，匈奴军见不能取胜，遂解围北去 。
汉军回师后，张骞、公孙敖均以不能按期会合，叛处死罪，后以财物赎免，贬为庶人 。李广则功过相当，未得封赏 。匈奴伊稚斜单于得知浑邪王、休屠王两战两败，丧失河西绝大部分地区，十分恼怒，要对他们严加惩处 。二王惧怕，无路可投，便于当年秋派使者赴汉乞降 。
此时二王手中仍有4万余部众，号称10万 。汉武帝恐其中有诈，令霍去病率1万骑兵前去受降 。果然，汉军未到河西，休屠王突然变卦，拒绝降汉 。浑邪王攻杀休屠王，收编其部众，但人心极不稳定 。汉军渡过黄河后，排列成威严的队形前进 。浑邪王列阵迎候，其部下一些裨王见汉军阵容严整，心存疑惧，企图逃走，匈奴阵中骚动起来，局势眼看将不可控 。霍去病远远望见，当机立断，驰入匈奴阵中，与浑邪王相见，将欲逃跑者8千余人尽行斩首，迫使匈奴军稳定下来，尔后先遣使送浑邪王赴长安见汉武帝，自引匈奴余众向西汉边境缓行 。
汉武帝封浑邪王为漯阳侯，将其部众安置在陇西、北地、上郡、朔方、云中五郡之边 。为了切断匈奴与羌人的联系，西汉政府在河西地区先后设置了武威、酒泉、张掖、敦煌四郡，从内地迁移大量人口到这里戍边、生产 。
为了表彰霍去病在这次受降中的功绩，汉武帝再次下令益封1700户给霍去病 。两次出击河西及接受浑邪王投降的过程中，霍去病充分显示了其勇武、机智、果断的军事指挥才能，其声望、地位日增，与大将军卫青已不相上下 。
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